• El origen de la rivalidad con Francia se remonta a las relaciones de la Corona de Aragón y Francia por el control del sur de Italia y el sudoeste francés, unido al aliciente que supuso la herencia de Carlos V.
• El Imperio alemán, formado por múltiples Estados federados gobernados por príncipes dependientes del emperador, se enfrenta a la Reforma protestante, que agudiza los deseos de independencia de estos príncipes. Carlos intentó solucionar el problema mediante la convocatoria de las dietas de Worms (1521), Augsburgo (1530) y Spira (1544). Pero la secularización de los bienes de la iglesia por parte de los príncipes protestantes provocó el enfrentamiento militar con el emperador. Los príncipes alemanes, unidos en la liga militar de Smalkada, fueron derrotados por Carlos V en la batalla de Mühlberg (1547), a pesar de lo cual, tuvo que aceptar la Paz de Ausgburgo por la que se otorgaba cuius regioeius religio, es decir, la libertad religiosa para los príncipes.
• Conflictos con el Imperio Turco-otomano. El origen de este problema, avivado por Francia y los príncipes alemanes con el fin de obligar a Ca
rlos I a mantener varios frentes abiertos, se encuentra en la política del sultán Solimán el Magnífico para dotar a su imperio de nuevos límites de expansión seguros: el Danubio, Asia Anterior y el Mediterráneo. De ahí su apoyo a la nobleza húngara en su enfrentamiento con Austria por la corona magiar, su alianza con Francisco I de Francia y el apoyo del pirata berberisco Barbarroja. Sus intervenciones permitieron a Solimán acercarse a Viena y consolidar su dominio sobre la mayor parte de Hungría.
Las tropas turcas fueron frenadas a las puertas de Viena, a lo que se sumó la victoria obtenida por Carlos I con la conquista de Túnez, aunque fue derrotado en Argel en 1541, a consecuencia de lo cual, la mayor parte del Mediterráneo quedó bajo el control otomano.